Givinostat, Givinostatum - Zastosowanie, działanie, opis

Givinostat znalazł zastosowanie w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a u pacjentów w wieku powyżej 6 lat. Lek jest wykorzystywany w Stanach Zjednoczonych w leczeniu wszystkich odmian genetycznych dystrofii mięśniowej.

Givinostat jest substancją stosowaną doustnie. Całkowita dawka preparatu jest zależna od masy ciała pacjenta, jednostki chorobowej oraz schorzeń współistniejących.

Dawka dobowa givinostatu jest zależna przede wszystkim od masy ciała pacjenta i wynosi zwykle od 44.4 mg do 106.4 mg na substancji czynnej podawanej w dawkach podzielonych.

Lek występuje na rynku amerykańskim w postaci zawiesiny doustnej, która powinna być przyjmowana z posiłkiem.

Dawka givinostatu powinna zostać zmniejszona w przypadku wystąpienia biegunki, wydłużenia odstępu QT, spadku ilości płytek krwi oraz pojawienia się hipertriglicerydemii.

Przeciwwskazaniem do stosowania givinostatu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

W trakcie kuracji często występuje biegunka stanowiąca zagrożenie dla zdrowia leczonych pacjentów. W przypadku pojawienia się jej objawów zalecane jest uzupełnianie brakujących płynów i kontakt z lekarzem w celu podjęcia decyzji dotyczącej dalszej kuracji.

Podczas leczenia należy regularnie badać poziom płytek krwi i triglicerydów w osoczu. W trakcie terapii może dojść do spadku liczby płytek krwi, który najczęściej objawia się pojawieniem się na skórze siniaków lub wybroczyn i stanowi zagrożenie dla zdrowia lub życia pacjenta. Hipertriglicerydemia jest schorzeniem, które przebiega często bezobjawowo jednak w niektórych grupach pacjentów może stanowić ryzyko pojawienia się innych chorób ze strony układu sercowo naczyniowego.

Stosowanie leku z innymi substancjami wydłużającymi odstęp QT może spowodować wystąpienie zagrożenia życia pacjenta. Stosowanie givinostatu nie jest zalecane z takimi lekami jak:

• leki przeciwarytmiczne – sotalol i amiodaron;
• leki przeciwpsychotyczne – kwetiapina, chlorpromazyna, haloperidol, risperidon;
• leki przeciwdepresyjne – amitryptylina, sertalina, escitalopram, citalopram, paroksetyna;
• leki przeciwnowotworowe – tamoksyfen, pochodne platyny;
• leki przeciwbakteryjne – erytromycyna, klarytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, trimetoprim
• leki przeciwpierwotniakowe – chlorochina, hydroksychlorochina;
• leki przeciwgrzybicze – flukonazol.

Lek jest stosowany w leczeniu młodych mężczyzn. Z tego powodu brakuje danych dotyczących zagrożeń jakie niesie ze sobą stosowanie givinostatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach sugerują ryzyko wystąpienia zaburzeń podczas procesu organogenezy i zwiększenia ilości wad wrodzonych oraz poronień wśród badanych osobników.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwo stosowania givinostatu u kobiet karmiących. W przypadku wystąpienia konieczności rozpoczęcia terapii przez kobietę karmiącą należy starannie rozważyć stosunek potencjalnych działań niepożądanych u dziecka do korzyści odniesionych z leczenia dla matki i jednoczesnego karmienia piersią.

Dokładny mechanizm działania substancji czynnej podczas leczenia dystrofii mięśniowej nie jest znany. Givinostat należy do grupy związków nazywanych inhibitorami deacetylazy. Deacetylazy są enzymami, które odpowiadają za modyfikację różnych białek biorących udział w ekspresji niektórych genów. Wpływ na aktywność tych enzymów może modulować proces transkrypcji nici DNA oraz wpływać na proces apoptozy komórek nowotworowych, a także ograniczać stan zapalny towarzyszący niektórym schorzeniom autoimmunologicznym. Niektóre formy deacetylazy biorą udział w procesie przebudowy mięśni szkieletowych, który wpływa na długoś włókien mięśniowych, wrażliwość na insulinę oraz zdolność mięśnia do wysiłku. W przypadku zahamowania aktywności tych enzymów możliwe jest zachowanie prawidłowej budowy i siły mięśni, które to ulegają upośledzeniu podczas rozwoju dystrofii mięśniowej Duchenne’a.

Givinostat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie 2-3 godzin od podania.

Substancja czynna występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie 96%.

Givinostat nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu p450. Badania metabolizmu substancji czynnej wykazały powstanie 3 metabolitów, które nie mają znaczenia dla aktywności leku.

Substancja czynna jest w minimalnym stopniu wydalana z moczem. Eliminacja givinostatu przebiega w głównym stopniu z żółcią.