Tremelimumab, Tremelimumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Tremelimumab w połączeniu z durwalumabem oraz chemioterapią wykorzystującą pochodne platyny znalazł zastosowanie w leczeniu dorosłych pacjentów cierpiących na zaawansowaną postać niedrobnokomórkowego raka płuc, przy potwierdzonym braku mutacji w genie ALK oraz przy nieobecności mutacji w genach warunkujących podatność na leczenie wykorzystujące inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR.

Ponadto, lek w skojarzeniu z durwalumabem został również zarejestrowany w leczeniu dorosłych cierpiących na nieoperacyjną postać raka wątrobowo-komórkowego.

Leczenie z wykorzystaniem tremelimumabu powinno być prowadzone przez lekarza specjalizującego się w terapii chorób nowotworowych. Rekomendowana dawka dobowa substancji czynnej jest zależna od występującej jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz stanu zdrowia pacjenta. Lek należy podawać w formie wlewu trwającego godzinę.

Zalecana dawka dobowa tremelimumabu wynosi od 75 mg do 300 mg substancji czynnej. Wielkość dawki jest zależna od częstotliwości podania leku oraz masy ciała pacjenta. Schemat dawkowania jest ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta i może ulegać zmianom podczas terapii. Dawka substancji czynnej również może ulec zmianie i w niektórych przypadkach występuje w zakresie od 1 mg/kg masy ciała pacjenta do 4 mg/kg m.c.

W trakcie terapii z wykorzystaniem tremelimumabu mogą wystąpić działania niepożądane, które będą stanowić zagrożenie życia lub zdrowia pacjenta. W przypadku ich zidentyfikowania, zależnie od występującej sytuacji należy:

• do momentu ustąpienia lub spadku intensywności objawów przerwać podawanie leku;
• zakończyć terapię;
• wstrzymać infuzję.

W celu opanowania niektórych efektów ubocznych leku może wystąpić konieczność wdrożenia terapii kortykosteroidami.

Tremelimumab jest przeciwwskazany w przypadku występowania nadwrażliwości na tę substancję czynną.

W trakcie podania tremelimumabu istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z wlewem substancji czynnej. W zależności od stopnia nasilenia efektów ubocznych związanych z podaniem leku należy rozważyć przerwanie podawania leku, zmniejszenie szybkości podania lub rozpoczęcie terapii objawowej

Podczas stosowania tremelimumabu istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego trzustki, o którym może świadczyć wzrost poziomu amylazy i lipazy trzustkowej w osoczu. W zależności od stężenia enzymów trzustkowych podawanie tremelimumabu należy przerwać i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku ciężkiego zapalania trzustki może wystąpić potrzeba podania kortykosteroidów. W trakcie podawania tremelimumabu należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów ostrego zapalenia trzustki.

W trakcie przyjmowania tremelimumabu istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia skóry lub wysypki, które będą wymagały podania kortykosteroidów. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona podczas terapii inhibitorami PD-1 zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania tremelimumabu w połączeniu z durwalumabem.

Podczas leczenia i przed rozpoczęciem terapii tremelimumabu należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem objawów chorób endokrynologicznych oraz kontrolować czynność tarczycy.
W trakcie stosowania tremelimumabu odnotowano przypadki niewydolności nadnerczy. W przypadku wystąpienia łagodnej niedoczynności, leczenie tymczasowo przerywa się i rozpoczyna terapię sterydami. Wznowienie leczenia jest możliwe po stopniowym odstawieniu leków przeciwzapalnych lub ustabilizowaniu stanu pacjenta. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem objawów niedoczynności nadnerczy w trakcie leczenia.
Pacjenci, którzy wykazują nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych tarczycy, ale nie wykazują objawów tych zaburzeń, mogą nadal przyjmować tremelimumabu. Jednakże, w przypadku wystąpienia objawowej niedoczynności tarczycy, należy natychmiast wstrzymać stosowanie tremelimumabu i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy.
W przypadku objawowej nadczynności tarczycy, należy wstrzymać stosowanie tremelimumabu i w razie potrzeby rozpocząć terapię lekiem tyreostatycznym. Leczenie tremelimumabu można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy.
W przypadku cukrzycy konieczne jest rozpoczęcie leczenia insuliną. U pacjentów z wysoką hiperglikemią podawanie tremelimumabu należy wstrzymać. Leczenie tremelimumabu można wznowić po ustabilizowaniu poziomu glukozy w osoczu.
Podczas terapii tremelimumabem istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej, które może wymagać zastosowania odpowiednio dobranego leczenia kortykosteroidami oraz rozpoczęcia terapii hormonalnej. W przypadku ograniczenia występowania objawów można rozważyć ponowne podanie tremelimumabu.

Podczas stosowania substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego wątroby. W trakcie terapii konieczne jest regularne sprawdzanie poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), a także zaleca się sprawdzenie stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii tremelimumabem.
W zależności od poziomu aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej przewidziane są procedury dotyczące dalszego podawania substancji czynnej lub przerwania terapii. W przypadku konieczności wdrożenia terapii wspomagającej należy rozważyć podawanie kortykosteroidów w dawkach dostosowanych do pacjenta.

W trakcie badań klinicznych z udziałem tremelimumabu odnotowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego. Należy systematycznie monitorować pacjentów pod kątem objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie tremelimumabem musi być natychmiast przerwane u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub zapalenie jelita grubego stanowiąca zagrożenie dla życia. W trakcie terapii należy także brać pod uwagę ryzyko powikłań, takich jak perforacja żołądkowo-jelitowa związana z zapaleniem jelita grubego.

Podczas badań nad tremelimumabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentów doszło do rozwoju zapalenia płuc, a niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu. W związku z tym ważne jest, aby dokładnie obserwować pacjentów i zidentyfikować objawy związane z zapaleniem płuc. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia płuc zaleca się przerwanie leczenia tremelimumabem. Podczas zapalenia płuc o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie podawania leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony układu oddechowego drastycznie się zmniejszy.

Podczas badań nad tremelimumabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentów doszło do rozwoju zapalenia nerek. W związku z tym konieczne jest, aby dokładnie obserwować pacjentów i zidentyfikować objawy związane z rozwojem stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia nerek zaleca się przerwanie leczenia tremelimumabem. Podczas zapalenia nerek o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie terapii jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony układu moczowego ulegnie zmniejszeniu.

Podanie leku może odpowiadać za wystąpienie neuropatii o podłożu immunologicznym, takich jak zespół miasteniczny, zespół Guillaina-Barrégo. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej schorzeń stosowanie tremelimumabu należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.
W przypadku wystąpienia zapalenia mięśni, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenia mózgu, małopłytkowości mmunologicznej i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. konieczne jest tymczasowe przerwanie podawania substancji czynnej i rozpoczęcie przewidzianej w procedurach terapii. Zależnie od stopnia nasilenia objawów i czasu i ich trwania należy rozważyć możliwość ponownego podania tremelimumabu.

W trakcie terapii istnieje ryzyko pojawienia się ciężkich objawów związanych z infuzją substancji czynnej, które zależnie od stopnia rozwoju mogą wymagać wstrzymania wlewu, podania środków wspomagających lub całkowitego zatrzymania infuzji.

U niektórych pacjentów zgłaszano również przypadki zapalenia mięśnia sercowego, które mogły prowadzić do zgonu pacjenta. Zapalenie mięśnia sercowego może stanowić objaw kliniczny zapalenia mięśni i powinno być właściwie leczone. Po potwierdzeniu występowania zapalenia mięśnia sercowego konieczne jest rozpoczęcie odpowiednio dostosowanej sterydoterapii oraz wykonanie konsultacji kardiologicznej, która wskaże zgodną z wytycznymi procedurę dalszego postępowania.

Substancja czynna nie wywiera lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów.

Nie zaleca się podawania kortykosteroidów w dawkach większych niż fizjologiczne dawki steroidów o działaniu ogólnoustrojowym przed rozpoczęciem terapii tremelimumabem, ponieważ istnieje ryzyko osłabienia skuteczności substancji czynnej.

Stosowanie tremelimumabu podczas trwania ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w tej grupie pacjentów, a ze względu na mechanizm działania oraz testy przeprowadzone na zwierzętach istnieje ryzyko odrzucenia rozwijającego się płodu. Podanie tremelimumabu podczas ciąży może spowodować uszkodzenie płodu lub wywołać poronienie.
Kobiety przyjmujące tremelimumab, które znajdują się w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez trzy miesiące po jej zakończeniu.

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji.Tremelimumab może przenikać do mleka kobiety karmiącej i wywierać wpływ na dziecko. Przeciwciała IgG2 mogą przenikać do pokarmu kobiety karmiącej i wywoływać u dziecka działania niepożądane. Karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii tremelimumabem oraz przez trzy miesiące po jej zakończeniu.

Brak szczegółowych informacji dotyczących wypływu jaki substancja czynna może wywierać na płodność u ludzi. Po wielokrotnym podaniu zaobserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy, jednak brak danych dotyczących wpływu tego procesu na płodność.

Po dożylnym podaniu tremelimumabu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

Bardzo często: niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości, grypy, zapalenia płuc, zmniejszonego łaknienia, biegunki, nudności, uczucie zmęczenia, wymiotów, łysienia, świądu, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, kaszlu, zaparcia, zakażenia górnych dróg oddechowych, leukopenii, niedoczynności tarczycy, wysypki, bólu stawów;

Często: grypy, kandydozy jamy ustnej, gorączki neutropenicznej, pancytopenii, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, niedoczynności przysadki mózgowej, zapalenia przysadki mózgowej, zapalenia tarczycy, zapalenia pęcherzyków płucnych, dysfonii, zapalenia jamy ustnej, zwiększonej aktywności lipazy i amylazy, bólu w jamie brzusznej, zapalenia jelita grubego, zapalenia trzustki, zapalenia wątroby, bólu mięśni, zwiększonego stężenia kreatyniny w osoczu, dyzurii, obrzęku obwodowego, reakcji związanych z wlewem;

Niezbyt często: zapalenia nerek, zapalenia pęcherza moczowego, zapalenia mięśni, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia skóry, nocnych potów, pemfigoidu, śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mózgu, cukrzycy typu 1, moczówki prostej, małopłytkowości immunologicznej, zakażenia zębopochodnego, zakażenia tkanek miękkich jamy ustnej;

Z nieznaną częstością: miastenii, zespołu Guilaina-Barrego, perforacji jelita, perforacji jelita grubego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Brak informacji o możliwości przedawkowania tremelimumabu. W przypadku pojawienia się objawów świadczących o możliwości przedawkowania należy rozpocząć odpowiednią terapię objawową.

Mechanizm działania tremelimumabu jest związany ze zwiększeniem aktywności komórek układu odpornościowego nazywanych limfocytami typu T. Na powierzchni tych limfocytów zlokalizowany jest antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4), który odgrywa znaczącą role w zahamowaniu aktywności przeciwnowotworowej limfocytów T. Zjawisko zmniejszenia aktywności limfocytów efektorowych jest związane z oddziaływaniem CTLA-4 z białkami prezentującymi antygen CD-80, CD-86 oraz CD-28.
Tremelimumab jest selektywnym przeciwciałem klasy IgG2, które ogranicza powstawanie połączenia pomiędzy CTLA-4 a cząsteczkami CD-80, CD-86. W wyniku tego procesu dochodzi do zwiększonej proliferacji oraz różnicowania limfocytów T, a tym samym zwiększenia intensywności odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Lek jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Stan stacjonarny leku w osoczu osiągano zwykle po upływie 12 tygodniu terapii.

Głównym szklakiem usuwania cząsteczki tremelimumabu z organizmu jest katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym.