Etranakogen dezaparwoweku, Etranacogenum dezaparvovecum - Zastosowanie, działanie, opis

Etranakogen dezaparwoweku znalazł zastosowanie w leczeniu ciężkiej postaci hemofilii typu B u pacjentów, w osoczu których nie stwierdzono wcześniej obecności inhibitorów czynnika IX.

Etranakogen dezaparwoweku jest lekiem podawanym drogą dożylną i może być stosowany jedynie przez lekarza specjalizującego się w leczeniu hemofilii typu B. Preparat należy podawać w postaci powolnego wlewu dożylnego po wcześniejszym rozcieńczeniu go odpowiednią ilością roztworu chlorku sodu. Podanie leku powinno odbywać się zawsze w warunkach, które zapewniają szybki dostęp do sprzętu medycznego, który może być niezbędny podczas niewłaściwej reakcji pacjenta na zastosowane leczenie.

Etranakogen dezaparwoweku należy podawać jednorazowo, a standardowa dawka wynosi 2 ml przygotowanego wcześniej roztworu na kg masy ciała pacjenta. Roztwór należy przygotować przez rozcieńczenie preparatu 0.9% roztworem chlorku sodu, zgodnie z zaleceniami producenta.

Przed podaniem leku konieczne jest wykonanie oceny stanu wątroby pacjenta oraz oznaczenie miana przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5. Substancja czynna może zostać podana jedynie pacjentom, u których nie stwierdzono obecności inhibitorów czynnika IX. W przypadku obecności wymienionych związków, test należy powtórzyć. Jeśli podczas drugiego testu w osoczu pacjenta również stwierdzono obecność inhibitorów czynnika IX, badany pacjent nie powinien zostać zakwalifikowany do leczenia wykorzystującego etranakogen dezaparwoweku.

Szybkość wlewu powinna być dostosowana do reakcji pacjenta na zastosowane leczenie. W przypadku gdy infuzja spowodowała wystąpienie działań niepożądanych leczenie należy przerwać lub zmniejszyć szybkość podawania wlewu. Po ustąpieniu objawów zalecane jest podanie leku w okresie nieprzekraczającym 24 godzin od otwarcia fiolki. 

Etranakogen dezaparwoweku jest przeciwwskazany w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości po podaniu tej substancji czynnej. Leku nie należy również podawać pacjentom cierpiącym na marskość wątroby lub u osób z potwierdzonym zaawansowanym zwłóknieniem wątroby. Ponadto, etranakogenu dezaparwoweku nie należy stosować u pacjentów, u których występują jakiekolwiek ostre lub przewlekłe zakażenia.

Przed rozpoczęciem terapii etranakogenem dezaparwoweku konieczne jest przeprowadzenie oceny pacjentów pod względem obecności występujących w osoczu neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5. Występowanie w osoczu przeciwciał skierowanych przeciwko wektorowi wirusowemu wykorzystanemu do transportu cząsteczki materiału genetycznego może ograniczać skuteczność terapii etranakogenem dezaparwoweku w przypadku gdy miano przeciwciał przekroczy zakładane maksymalne wartości.

Mężczyźni przyjmujący etranakogen dezaparwoweku powinni stosować metody antykoncepcyjne o potwierdzonej skuteczności. Transgen wprowadzony z wektorem wirusowym może być wydalany w nasieniu przez kilka miesięcy po podaniu leku. 

W przypadku gdy u w osoczu pacjenta stwierdzono obecność inhibitorów czynnika IX, rozpoczęcie terapii etranakogenem dezaparwoweku nie jest zalecane. Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności terapii w tej grupie pacjentów. Podczas badań klinicznych nie zidentyfikowano obecności inhibitorów czynnika IX w osoczu pacjentów.
Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku istnieje możliwość stosowania koncentratów czynnika IX przed zabiegami chirurgicznymi lub w przypadku urazów i krwotoków. Jeśli u pacjenta, po zastosowaniu etranakogenu dezaparwoweku, nadal występują epizody samoistnych krwawień lub krwotoków należy rozważyć rozpoczęcie leczenia wykorzystującego koncentraty czynnika IX zgodnego z aktualnymi wytycznymi leczenia hemofilii.

Podczas podawania substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub nawet wstrząsu anafilaktycznego spowodowanego infuzją etranakogenu dezaparwoweku. W przypadku pojawienia się działań niepożądanych należy niezwłocznie rozpocząć czynności ratunkowe przewidziane w odpowiednich procedurach. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości konieczne może być zastosowanie leczenia wspomagającego oraz wstrzymanie infuzji leku.

Pacjenci powinni być objęci programem monitorowania przez okres 15 lat po otrzymaniu leku, w celu potwierdzenia długoterminowego bezpieczeństwa oraz efektywności zastosowania tej terapii genowej.

Przed rozpoczęciem terapii etranakogenem dezaparwoweku zalecane jest sprawdzenie czynności wątroby poprzez wykonanie oznaczenia poziomu aktywności enzymów wątrobowych oraz przeprowadzenie badania ultrasonograficznego oraz elastograficznego wątroby. W przypadku zidentyfikowania problemów z funkcjonowaniem tego narządu zalecane jest przeprowadzenie konsultacji z hepatologiem przez podaniem leku.

Po podaniu leku u jednego pacjenta przeprowadzono badania miejsca integracji wektora wirusowego. W każdej próbce stwierdzono integrację wektora z ludzkim genomem DNA. Chociaż znaczenie kliniczne indywidualnych zdarzeń integracji nie jest obecnie znane, uważa się, że pojedyncze zdarzenia integracji mogą wpływać na ryzyko wystąpienia nowotworu. Zaleca się, aby pacjenci z udokumentowanymi w wywiadzie czynnikami ryzyka raka wątrobokomórkowego, takimi jak zwłóknienie wątroby, zapalenie wątroby typu C lub B, oraz niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, byli rutynowo poddawani przesiewowym badaniom ultrasonograficznym wątroby. Ponadto, konieczne są regularne badania poziomu alfa-fetoproteiny w celu wykrywania potencjalnych zmian wątroby.

Do oznaczenia aktywności czynnika IX zalecane jest wykorzystanie testów z substratem chromogennym lub  jednoetapowego testu krzepnięcia. Należy jednak zaznaczyć, że wyniki przeprowadzone tymi dwoma testami różniły się od siebie.

Brak potwierdzonych informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia wykorzystującego etranakogen dezaparwoweku w grupie pacjentów cierpiących na niekontrolowane za pomocą leczenia antywirusowego zakażenie wirusem HIV.

Stosowanie etranakogenu dezaparwoweku w grupie pacjentów cierpiących na czynne, przewlekłe lub ostre zakażenia górnych dróg oddechowych i wątroby jest przeciwwskazane. Brak informacji dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii w tej grupie pacjentów. W przypadku występowania infekcji u pacjenta, przed podaniem leku zakażenie powinno przejść ze stanu ostrego do kontrolowanego lub wyleczone całkowicie.

W trakcie terapii etranakogenem dezaparwoweku nie zaobserwowano wzrostu ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub innych powikłań zakrzepowych. Należy jednak zaznaczyć że ryzyko zakrzepowe u pacjentów cierpiących na hemofilię typu B jest niższe w porównaniu do pozostałej części populacji, która nie wykazuje niedoborów czynników krzepnięcia. W przypadku przywrócenia prawidłowej funkcji czynnika IX istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po zakończeniu terapii genowej.

Obecnie brak informacji o możliwości powtórnego podania substancji czynnej. Brak również danych dotyczących stopnia interakcji przeciwciał oraz kapsydów wektorów AAV stosowanych w ramach innych terapii genowych.

W trakcie terapii etranakogenem dezaparwoweku istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności. Po podaniu substancji czynnej zaobserwowano przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Zjawisko to może być odpowiedzialne za zmniejszenie skuteczności terapii w związku z uszkodzeniem komórek wątroby. Zmniejszenie poziomu transaminaz wątrobowych można uzyskać dzięki wdrożeniu odpowiedniej terapii wspomagającej wykorzystującej kortykosteroidy. Przed podaniem leku zalecane jest wykonanie badań ultrasonograficznych wątroby oraz oznaczanie poziomu enzymów wątrobowych przez trzy miesiące po podaniu leku.

Pacjenci, którzy przeszli terapię wykorzystującą etranakogen dezaparwoweku nie powinni oddawać tkanek, komórek, narządów oraz krwi.

W trakcie terapii etranakogenem dezaparwoweku należy rutynowo monitorować poziom aminotransferazy alaninowej przez pierwsze trzy miesiące terapii. Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) może spowodować spadek stężenia czynnika IX w osoczu podczas terapii. W związku z tym wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej może być przesłanką do rozpoczęcia terapii wspomagającej wykorzystującej kortykosteroidy.
Przed podaniem etranakogenu dezaparwoweku również zalecane jest sprawdzenie aktywności ALT. Oznaczenie aminotransferazy alaninowej powinno być przeprowadzone za pomocą kilku pomiarów, za pomocą których wyznacza się średnią stanowiącą wyjściową wartość aktywności ALT przed podaniem leku. 
Szczegółowy plan monitorowania czynności wątroby podczas terapii powinien być zgodny z procedurami przewidzianymi w zaleceniach producenta. W przypadku stosowania kortykosteroidów u pacjenta należy pamiętać, że w trakcie zmniejszania ich dawki konieczne jest częste monitorowanie aktywności ALT i aminotransferazy asparaginowej (AST). 

Większość pacjentów wykształca odpowiedź immunologiczną w odpowiedzi na białko kapsydu AAV5, ale u niektórych osób po podaniu etranakogenu dezaparwoweku istnieje ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podczas terapii. W tym przypadku zalecane jest rozpoczęcie terapii wspomagającej wykorzystującej kortykosteroidy. Zalecane leczenie prednizolonem uwzględnia wykorzystanie 60 mg substancji czynnej na dobę. Dawkę prednizolonu można stopniowo zmniejszać zgodnie z zaleceniami producenta. Podczas kuracji wspomagającej konieczne jest sprawdzenie innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej uwzględniając w tym spożywanie alkoholu, przyjmowanie leków hepatotoksycznych oraz intensywnej aktywności fizycznej. 

Badanie kliniczne nie uwzględniło pacjentów z osłabioną odpornością, w tym tych, którzy byli poddawani leczeniu immunosupresyjnemu w okresie 30 dni przed przyjęciem infuzji etranakogenu dezaparwoweku. Bezpieczeństwo i skuteczność tej substancji czynnej nie zostały określone w tej grupie pacjentów. Zastosowanie tego leku u osób o obniżonej odporności powinno być podejmowane na podstawie oceny przez wykwalifikowany personel medyczny, który bierze pod uwagę ogólny stan zdrowia pacjenta oraz ewentualną konieczność stosowania kortykosteroidów po zakończeniu leczenia etranakogenem dezaparwoweku.

Podczas kuracji etranakogenem dezaparwoweku nie należy jednocześnie spożywać alkoholu. Substancje, takie jak alkohol etylowy mogą prowadzić do upośledzenia czynności wątroby i ograniczać skuteczność leku w trakcie terapii. Etanol może również zwiększać ilość działań niepożądanych ze strony wątroby podczas jednoczesnej kuracji etranakogenem dezaparwoweku.

Etranakogen dezaparwoweku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub proces obsługi maszyn. Ze względu na ryzyko wystąpienia zawrotów lub bólu głowy oraz zmęczenia po podaniu leku zalecane jest zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub wstrzymanie się z tą czynnością do momentu ustąpienia objawów.

W trakcie terapii wykorzystującej etranakogen dezaparwoweku nie należy podawać pacjentowi szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

W trakcie terapii etranakogenem dezaparwoweku należy zachować szczególną ostrożność podczas łączenia tej substancji czynnej z innymi lekami lub związkami, które wykazują działanie hepatotoksyczne. W związku z mechanizmem działania leku upośledzenie czynności wątroby, wywołane przez niektóre suplementy diety lub leki może znacznie ograniczać skuteczność terapii oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas jej trwania. Do związków, które mogą odpowiadać za polekowe uszkodzenia wątroby zaliczamy między innymi amiodaron, metotreksat, tamoksyfen, fluorouracyl, alkaloidy pirolizydynowe,

Stosowanie etranakogenu dezaparwoweku w okresie ciąży nie jest zalecane. Obecnie brakuje badań potwierdzających bezpieczeństwo leku w okresie ciąży. Brak informacji dotyczących przenikania etranakogenu dezaparwoweku przez łożysko oraz ryzyka uszkodzenia płodu podczas stosowania leku w okresie ciąży.

Brak informacji dotyczących przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego dziecka nie zaleca się stosowania etranakogenu dezaparwoweku w okresie laktacji.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na proces rozmnażania u badanych osobników.

Podczas infuzji etranakogenu dezaparwoweku istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń o różnej częstotliwości występowania. Do opisanych działań niepożądanych występujących podczas terapii należą:

• bardzo częste bóle głowy, objawy grypopodobne, reakcje w miejscu infuzji, nadwrażliwość, uderzenia gorąca, świąd, pokrzywka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego w osoczu;
• częste zawroty głowy, nudności, zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Brak informacji dotyczących objawów po przedawkowaniu etranakogenu dezaparwoweku.

Etranakogen dezaparwoweku jest cząsteczką opartą o rekombinowany wektor wirusowy serotypu 5 i składa się z dostosowanego materiału kodującego zmutowany wariant Padwa ludzkiego czynnika IX oraz właściwego dla wątroby promotora LP1. Cząsteczka leku po dotarciu do komórek wątroby znajduje się w postaci niepowiązanej z genomem pacjenta. Dopiero po wystąpieniu procesu transdukcji, czyli wprowadzenia materiału genetycznego do wnętrza komórki z wykorzystaniem wektora wirusowego, dochodzi do ekspresji białka czynnika IX-Padwa, które zmniejsza lub znosi całkowicie zaburzenia krzepliwości u pacjenta cierpiącego na hemofilię typu B.

Lek jest podawany w postaci powolnej infuzji dożylnej, która od razu trafia do krwioobiegu pacjenta. 

Białko czynnika IX wyprodukowane po podaniu leku, podlega tym samym szlakom dystrybucji co endogenne natywne białko czynnika IX u pacjenta bez hemofilii typu B.

Białko czynnika IX, powstałe w wyniku podania leku, ulega tym samym reakcjom katabolicznym, które dotyczą białka u osób zdrowych.

Wektor dna został zidentyfikowany w nasieniu pacjentów przyjmujących etranakogen dezaparwoweku nawet do dwóch lat po podaniu substancji czynnej.